Авегра® (25 мл)

Авегра®

Бевацизумаб

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат 25 мг/ мл

1 мл препараттың құрамында

белсенді зат - 25 мг бевацизумаб бар,

қосымша заттар: α, α-трегалоза дигидраты – 60.0 мг, натрий дигидрофосфаты моногидраты – 5.8 мг, натрий гидрофосфаты – 1.2 мг, полисорбат 20 – 0.4 мг, инъекцияға арналған су – 1.0 мл дейін.

Түссізден ашық-қоңыр түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық.

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа препараттар. Моноклональді антиденелер. Бевацизумаб

АТХ коды L01XC07

Фармакокинетикасы

Бевацизумаб фармокинетикасы жөніндегі деректер ауқымды ісіктердің әртүрлі типтеріне шалдыққан пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынды. Дозалары I фазадағы зерттеулерде аптасына 1 рет дене салмағына 0,1-10 мг/кг; IІ фазадағы FOLFOX-4 зерттеулерде 2 аптада 1 рет дене салмағына 3-20 мг/кг немесе 3 аптада 1 рет дене салмағына 15 мг/кг; IIІ фазадағы зерттеулерде 3 аптада 1 рет дене салмағына 5 мг/кг ауқымында сыналды; бевацизумаб в/і инфузия түрінде енгізілді. Инфузия ұзақтығы пациенттің жағымдылығына байланысты. Бевацизумаб дене салмағына 1 мг-ден 10 мг/кг дейінгі дозалар ауқымында вена ішіне 90 минут бойы енгізілгенде фармакокинетикасы дозаға байланысты болды. Басқа да антиденелер сияқты, бевацизумаб фармакокинетикасы екі сатылығымен, төмен клиренсімен, орталықтан таралу көлемінің шектеулілігімен және ұзақ жартылай шығарылу кезеңімен сипатталады. Бұл 2 немесе 3 аптада 1 рет енгізу арқылы организмде бевацизумабтың қажетті емдік деңгейін сақтап тұруға мүмкіндік береді.

Таралуы

Бевацизумабты аптасына, 2 аптада және 3 аптада 1 рет дене салмағына 1-ден 20 мг/кг дейінгі дозаларда қабылдаған 491 пациентке жасалған қауымдық фармакокинетикалық талдау негізінде таралу көлемі (Vc) 2,92 л құрады. Дене салмағына қарай түзеткенде ерлердегі осы көрсеткіш әйелдердегіден 22 % көбірек.

Метаболизмі

Вена ішіне бір рет таңбаланған 125I-бевацизумаб енгізгеннен кейін оның метаболизмдік сипаттамалары VEGF-пен байланыспайтын табиғи IgG молекуласының сипаттамаларына ұқсас болады.

Шығарылуы

Бевацизумаб клиренсі – тәулігіне 0,231 л. Шығарылуы екі фазада жүреді: бастапқы жартылай шығарылу кезеңі – 1,4 күн және қорытынды жартылай шығарылу кезеңі – 20 күн. Ұзақтығы бойынша бұл 18-23 күн құрайтын адамның эндогенді IgG жартылай шығарылу кезеңіне сәйкес келеді. Альбумин мөлшері төмен (29 г/дл-ден аспайды) және сілтілі фосфатаза деңгейі жоғары (484 ӘБ/л-ден кем емес) (екі көрсеткіш те аурудың ауырлық маркерлері болып табылады) болатын пациенттерде бевацизумаб клиренсі зертханалық көрсеткіштері орташа пациенттердегіден шамамен 20 % жоғары.

Жас ерекшелігіне байланысты бевацизумаб фармакокинетикасының елеулі айырмашылықтары анықталмаған.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Авегра® (бевацизумаб) – бұл іріктеп байланысатын және адамдағы тамырлық эндотелий өсу факторының (ТЭӨФ) биологиялық белсенділігін бейтараптандыратын рекомбинантты гуманизацияланған моноклональді антидене. Бевацизумабтың құрамында тышқанның гуманизацияланған антиденесінің ТЭӨФ-пен байланысатын комплементарлы-детерминацияланған бөліктерімен адамның діңді бөліктері бар. Бевацизумаб рекомбинантты ДНҚ технологиясы бойынша қытай атжалманының овариальді жасушаларында өндіріледі. Бевацизумаб 214 амин қышқылынан тұрады және оның молекулалық салмағы шамамен 149000 дальтон болады.

Бевацизумаб ТЭӨФ-тің өз рецепторларымен, эндотелий жасушаларының беткейінде Flt-1 және KDR-мен байланысуын тежейді. ТЭӨФ биологиялық белсенділігін бейтараптандыру ісік васкуляризациясын төмендетеді, ісікте қалған қантамырларды қалыпқа түсіреді, ісікте жаңа қантамырлардың түзілуін тежейді, сол арқылы ісіктің өсуін тежейді.

• метастаздық колоректальді обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін фторпиримидин туындыларымен біріктіріп;

• жайылған резекцияланбайтын, метастаздық немесе қайталанатын ұсақжасушалы емес өкпе обырының (ҰЖЕӨО), жалпақжасушалы емес гистологиялық типінің бірінші желілі емі ретінде платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктіріп;

• жайылған резекцияланбайтын, метастаздық немесе қайталанатын жалпақжасушалы емес эпидермальді өсу факторының рецепторы (ЭӨФР) генінің белсендіргіш мутациялары бар ҰЖЕӨО бірінші желілі емі ретінде эрлотинибпен біріктіріп;

• бүйрек жасушасының жайылған және/немесе метастаздық обырында (БЖмО): бірінші желідегі ем ретінде интерферон альфа-2а-мен біріктіріп;

• аналық бездердің, жатыр түтігінің жайылған (FIGO жіктеуі бойынша IIIB, IIIC және IV сатылы) эпителиальді обырының немесе бастапқы перитонеальді обырдың бірінші желілі емі ретінде карбоплатинмен және паклитакселмен біріктіріп;

• бұрын бевацизумабпен, ТЭӨФ басқа тежегіштерімен немесе ТЭӨФ рецепторларына бағытталған басқа дәрілік заттармен ем қабылдамаған пациенттерде аналық бездердің, жатыр түтігінің платинаға сезімтал эпителиальді обырының немесе платина препараттарына сезімтал бастапқы перитонеальді обырдың бірінші қайталануларының емі ретінде карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктіріп;

• бұрын химиотерапияның 2 режимінен артық қабылдамаған және бұрын бевацизумабпен, ТЭӨФ басқа тежегіштерімен немесе ТЭӨФ рецепторларына бағытталған дәрілік заттармен ем қабылдамаған пациенттерде аналық бездердің, жатыр түтіктерінің эпителиальді обырын немесе платина препараттарына төзімді бастапқы перитонеальді обырдың екінші желілі емі ретінде паклитакселмен, топотеканмен немесе пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктіріп;

• жатыр мойнының үдемелі немесе қайталанатын метастаздық обырының емі ретінде паклитакселмен және цисплатинмен немесе паклитакселмен және топотеканмен біріктіріп (платина препараттарымен ем қабылдай алмайтын пациенттерде);

• антрациклиндермен немесе таксандармен емдеу көрсетілмеген пациент әйелдердегі сүт безінің метастаздық обырының (СБмО) бірінші желілі емі ретінде капецитабинмен біріктіріп. Таксандар мен антрациклиндерді алдағы 12 ай ішінде қабылдаған пациент әйелдерге Авегра® препаратын капецитабинмен біріктіріп емдеу ұсынылмайды;

• СБмО бірінші желілі емі ретінде паклитакселмен біріктіріп.

Авегра® препараты ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен енгізілуі тиіс.

Емдеуді негізгі аурудың үдеуіне дейін жүргізу ұсынылады.

Препараттың бастапқы дозасын химиялық емнен кейін вена ішіне инфузия түрінде 90 минут бойы енгізеді, кейінгі дозаларын химиялық емге дейін немесе одан кейін енгізуге болады. Егер алғашқы инфузия жағымдылығы жақсы болса, екінші инфузияны 60 минут бойы енгізуге болады. Егер 60 минут ішіндегі инфузия жақсы жағымды болса, кейінгі инфузиялардың бәрін 30 минут ішінде жасауға болады.

Авегра® препараты тек вена ішіне тамшылатып енгізіледі; препаратты вена ішіне сорғалатып енгізуге болмайды!

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі нұсқаулықтар «Айрықша нұсқаулар» бөлімінде көрсетілген. Авегра® препаратының ерітіндісін глюкоза ерітіндісімен араластыруға болмайды.

Метастаздық колоректальді обыр (мКРО)

Авегра® препаратының венаішілік инфузия түріндегі ұсынылатын дозасы 2 аптада бір рет дене салмағына 5 немесе 10 мг/кг немесе 3 аптада бір рет дене салмағына 7,5 немесе 15 мг/кг құрайды.

Авегра® препаратымен емдеуді аурудың үдеу белгілері пайда болғанға дейін немесе аса ауыр уыттылығына дейін жүргізу ұсынылады.

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО)

Жалпақжасушалы емес ҰЖЕӨО платина препараттары негізіндегі химиялық еммен біріктірілген емінің бірінші желісі

Авегра® препараты платина препараттарының негізіндегі химиялық емге қосымша ретінде 6 циклдан артық енгізілмейді, содан соң Авегра® препараты негізгі аурудың үдеуіне немесе ауыр уыттылық дамығанға дейін монотерапия түрінде қолданылады.

Ұсынылатын дозасы 3 аптада бір рет вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін дене салмағына 7,5 мг/кг немесе дене салмағына 15 мг/кг құрайды.

ҰЖЕӨО-мен науқастарда дене салмағына 7,5 мг/кг дозасы үшін де, дене салмағына 15 мг/кг дозасы үшін де клиникалық тиімділігі көріністелді. Емдеуді аурудың үдеуінің белгілері немесе аса ауыр уыттылық пайда болғанға дейін жүргізу ұсынылады.

ЭӨФР белсендіргіш мутацияларымен жалпақжасушалы емес ҰЖЕӨО эрлотинибпен біріктірілген бірінші желілі емі

ЭӨФР мутацияларының болуына тестілеу бевацизумабты эрлотинибпен біріктіріп емдеуді бастағанға дейін жүзеге асырылуы тиіс. Жалған оң және жалған теріс анықталымдарды болдырмас үшін, жақсы валидацияланған және дәл әдістемені пайдалану маңызды.

Авегра® препаратының эрлотинибпен біріктіріп пайдаланылғандағы ұсынылатын дозасы 3 аптада бір рет дене салмағына 15 мг/кг құрайды, оны венаішілік инфузия түрінде енгізеді.

Авегра® препаратымен емдеуді эрлотинибке қосымша, аурудың үдеу белгілері пайда болғанға дейін жүргізу ұсынылады.

Эрлотинибті дозалау және енгізу режимі туралы ақпаратты эрлотинибті медициналық қолдану жөніндегі толық нұсқаулықтан қараңыз.

Жайылған және/немесе метастаздық бүйрек жасушасының обыры (мБЖО)

Авегра® препаратын 2 аптада бір рет дене салмағына 10 мг/кг дозада в/і инфузия түрінде енгізеді.

Авегра® препаратымен емдеуді негізгі ауру үдегенше немесе аса ауыр уыттылық дамығанша жалғастырады.

Аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителиальді обыры немесе бастапқы перитонеальді обыр

Бірінші желілі ем

Авегра® препараты карбоплатинмен және паклитакселмен біріктіріп 6 циклдан асырмай, содан соң 15 ай бойы монотерапия түрінде, қайсысының бұрын басталатындығына байланысты, негізгі ауру үдегенше, немесе аса ауыр уыттылық дамығанша тағайындалады.

Авегра® препаратын венаішілік инфузия түрінде 3 аптада бір рет дене салмағына 15 мг/кг дозада енгізеді.

Платина препараттарына сезімтал, қайталанатын ауруды емдеу

Авегра® препараты карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктіріп 6 – 10 цикл бойы, содан соң негізгі ауру үдегенге дейін монотерапия ретінде тағайындалады.

Авегра® препаратының ұсынылатын дозасы венаішілік инфузия түрінде 3 аптада бір рет дене салмағына 15 мг/кг құрайды.

Платина препараттарына резистентті, қайталанатын ауруды емдеу

Авегра® препараты келесі препараттардың бірімен: паклитакселмен, топотеканмен (топотеканды «апта сайын» енгізу режимінде – яғни, әр 4 апта сайын 1, 8 және 15-ші күндері) немесе пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктіріп, 2 аптада бір рет 10 мг/кг венаішілік инфузия түрінде тағайындалады. Егер Авегра® препараты әр 3 апта сайын 5 күн қатарынан күн сайын қолданылатын топотеканмен біріктіріліп тағайындалса, Авегра® препаратының ұсынылатын дозасы венаішілік инфузия түрінде 3 аптада бір рет 15 мг/кг құрайды.

Емдеуді аурудың үдеуінің белгілері немесе аса ауыр уыттылық пайда болғанға дейін жүргізу ұсынылады.

Жатыр мойнының обыры

Авегра® препараты паклитакселмен және цисплатинмен немесе паклитакселмен және топотеканмен біріктіріп тағайындалады.

Авегра® препаратының ұсынылатын дозасы 3 аптада бір рет дене салмағына 15 мг/кг құрайды. Емдеуді аурудың үдеуінің белгілері немесе аса ауыр уыттылық пайда болғанға дейін жүргізу ұсынылады.

Сүт безінің метастаздық обыры (СБмО)

Авегра® препаратының ұсынылатын дозасы 2 аптада бір рет дене салмағына 10 мг/кг немесе 3 аптада бір рет дене салмағына 15 мг/кг құрайды, ол венаішілік инфузия түрінде енгізіледі.

Емдеуді аурудың үдеуінің белгілері немесе аса ауыр уыттылық пайда болғанға дейін жүргізу ұсынылады.

Балалар мен жасөспірімдер: бевацизумабтың 18 жасқа толмаған балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттың енгізудің қандай-да бір режимін ұсыну үшін деректер жеткіліксіз. Бевацизумабты балалар популяциясында жуан және тік ішектің, сүт безінің, өкпенің, аналық бездің, фаллопий түтігінің, құрсақтың, жатыр мойны және бүйректің обырын емдеу үшін пайдаланылған жағдайлары нәтиже берді деп есептеуге болмайды.

Егде жастағылар: дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі: бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Бауыр жеткіліксіздігі: бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Қалдықтарды пайдалану, жұмыс істеу және жою жөніндегі нұсқаулар

Авегра® препаратының құрамында микробқа қарсы консервант жоқ, сондықтан дайындалған ерітіндінің стерильділігін қамтамасыз ету және оны тез арада пайдалану қажет.

Авегра® препаратының ерітіндісін, асептика ережелерін сақтай отырып, кәсіби мамандар дайындауы тиіс. Көп жағдайларда құтыдан бевацизумабтың қажетті мөлшерін шығарып алады және инъекцияға арналған натрий хлориді (0,9 %) ерітіндісімен 100 мл көлемге дейін сұйылтады. Дене салмағына 10-15 мг/кг доза алатын жағдайы ауырлау пациенттер үшін көлемі 200-250 мл (инфузияға арналған ерітіндідегі бевацизумабтың концентрациясы 1,4 мг/мл-ден 16,5 мг/мл дейін болуы тиіс) инфузияға арналған ерітінді дайындауға болады. Құтыда қалған концентраттың пайдаланылмаған кез келген мөлшерін жойыңыз, өйткені оның ішінде консерванттар жоқ. Парентеральді енгізуге арналған ерітінділерді пайдаланар алдында көрінетін бөлшектерінің және түс өзгерісінің бар-жоғын тексеру керек.

Бевацизумаб пен поливинилхлоридті немесе полиолефинді пакеттер немесе инфузиялық түтікшелер арасында үйлесімсіздік байқалмаған.

Бевацизумабтың қауіпсіздігінің қорытынды бейіні клиникалық зерттеулерде көбінесе цитостатиктермен біріктірілген бевацизумабпен ем қабылдаған, алуан түрлі ісіктері бар 5400 пациенттен жиналған деректерге негізделеді.

Ең күрделі жағымсыз әсерлері:

• асқазан-ішек жолының тесілуі

• қан кету, ҰЖЕӨО бар пациенттерге тән өкпеден қан кету/қан түкіруді қоса

• артериялық тромбоэмболия.

Бевацизумабты қабылдаған пациенттерде: артериялық гипертензия, қажу немесе астения, диарея, және іштің ауыруы өте жиі байқалады.

Клиникалық тиімділігі туралы деректерге жасалған талдау бевацизумабпен емдеу аясындағы артериялық гипертензия мен протеинурия жиілігінің дозаға тәуелді сипатта болатынын көрсетеді.

Ары қарай түрлі көрсетілімдер кезінде химиотерапияның түрлі режимдерімен біріктірілген бевацизумабпен байланысты жағымсыз реакциялар кездесу жиілігінің азаюы тәртібімен атап көрсетілген. Бевацизумабты қолданумен себеп-салдарлық байланысы анықталған жағымсыз реакциялар келтірілген, сонымен қатар айқындығы 3-5 дәрежедегі реакциялар (АҚШ, Ұлттық обыр институтының жіктеуі бойынша) бақылау тобындағыға қарағанда кемінде 2 % артық жиілікпен байқалды, айқындығы 1-5 дәрежедегі реакциялар ірі клиникалық зерттеулердің бірінде бақылау тобындағыға қарағанда кемінде 10 % артық жиілікпен байқалған. Бұл жағымсыз реакциялар клиникалық зерттеулер аясында, қауіпсіздігін тіркеуден кейін зерттеулердің, эпидемиологиялық зерттеулердің / интервенциялық емес/ қадағалау зерттеулерінің, сондай-ақ өздігінен келген хабарламалар аясында байқалды.

Кейбір жағымсыз реакциялар химиотерапия аясында жиі байқалады, алайда олардың бевацизумабпен емдеудің салдарынан өршуі жоққа шығарылмайды: пегилирленген липосомалық доксорубицин немесе капецитабинді қолдану аясындағы алақан-табан синдромы, паклитаксел немесе оксалиплатин аясындағы шеткері сенсорлық нейропатия, паклитаксел аясындағы тырнақтардың зақымдануы және алопеция.

Өте жиі (≥ 1/10):

• фебрильді нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

• анорексия

• шеткері сенсорлық нейропатия, дизартрия, бас ауыруы, дәм сезудің бұзылуы

• көру бұзылулары, көзден жас ағу

• гипертензия, вена тромбоэмболиялары

• ентігу, ринит

• ректальді қан кетулер, стоматит, іштің қатуы, диарея, жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы

• жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар, эксфолиативтік дерматит, терінің құрғауы, тері пигментациясының бұзылулары

• артралгия

• протеинурия

• аналық бездер функциясының бәсеңдеуі

• астения, қажу, қызба, ауыру, мукозиттер

• дене салмағының азаюы.

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

• сепсис, абсцесстер, теріасты шелінің қабынуы, инфекциялар, несеп шығару жолдарының инфекциялары

• анемия, лимфоцитопения

• аса жоғары сезімталдық реакциялары, инфузиялық реакциялар

• дегидратация

• ми қанайналымының бұзылулары, естен танулар, ұйқышылдық

• жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, қарыншаүстілік тахикардия

• артериялық тромбоэмболиялар, қан кетулер, терең веналар тромбозы

• өкпеден қан кету, қан түкіру, өкпе эмболиялары, мұрыннан қан кету, гипоксия, дисфония

• асқазан-ішек жолының тесілулері, ішектің тесілуі, илеус, ішек бітелісі, ректовагинальді жыланкөздер, асқазан-ішек бұзылыстары, тік ішек аймағының ауыруы

• алақан-табан синдромы (пальмарлық-плантарлық эритродизэстезия синдромы)

• жыланкөздердің түзілуі, миалгия, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы

• кіші жамбас аумағының ауыруы

• летаргиялық жағдайлар

Сирек (≥ 1/10000, < 1/1000):

• некроздаушы фасциит

• қайтымды артқы энцефалопатия

Өте сирек (< 1/10000):

 гипертензиялық энцефалопатия

Жиілігі анықталмаған:

• бүйректің тромбоздық микроангиопатиясы

• өкпе гипертензиясы, мұрын қалқасының тесілуі

• асқазан-ішек жолының ойық жаралы асқынулары

• өт қалтасының тесілуі

• астыңғы жақсүйек остеонекрозы, басқа жерлерде орналасқан остеонекроз

• шарана дамуының бұзылулары.

NCI-CTCAE бойынша 3-5 дәрежедегі жағымсыз реакциялар

Өте жиі (≥ 1/10):

• фебрильді нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

• шеткері сенсорлық нейропатия

• гипертензия

• диарея, жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы

• астения, қажу

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

• сепсис, теріасты шелінің қабынуы, абсцесстер, инфекциялар, несеп шығару жолдарының инфекциялары

• анемия, лимфоцитопения

• дегидратация

• ми қанайналымының бұзылулары, естен танулар, ұйқышылдық, бас ауыруы

• жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, қарыншаүстілік тахикардия

• артериялық тромбоэмболиялар, қан кетулер, вена тромбоэмболиялары, терең веналар тромбозы

• өкпеден қан кету, қан түкіру, өкпе эмболиялары, мұрыннан қан кету, дисфония, гипоксия

• ішек тесілулері, илеус, ішек бітелісі, ректовагинальді жыланкөздер, асқазан-ішек бұзылыстары, стоматиттер, тік ішек аймағының ауыруы

• жаралардың жазылуының асқынулары, алақан-табан синдромы (пальмарлық-плантарлық эритродизэстезия синдромы)

• жыланкөздердің түзілуі, миалгия, артралгия, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы

• протеинурия

• кіші жамбас аймағының ауыруы

• ауыру, летаргиялық жағдайлар, мукозиттер

Жиілігі белгісіз:

• некроздаушы фасциит

• аса жоғары сезімталдық реакциялары, инфузиялық реакциялар

• қайтымды артқы энцефалопатия, гипертензиялық энцефалопатия

• бүйректік тромбоздық микроангиопатия

• өкпе гипертензиясы, мұрын қалқасының тесілуі

• асқазан-ішек жолының тесілулері, асқазан-ішек жолының ойық жаралы зақымданулары, ректальді қан кетулер, өт қалтасының тесілуі

• астыңғы жақсүйек остеонекрозы

• аналық бездер функциясының бәсеңдеуі

• шарана дамуының бұзылулары.

Күрделі жағымсыз реакциялар туралы қосымша ақпарат:

Асқазан-ішек тесілулері және жыланкөздер

Бевацизумабты қолдану асқазан-ішек тесілулерінің күрделі жағдайларымен қатар жүруі мүмкін.

Клиникалық зерттеулерде асқазан-ішек тесілулері туралы жалпақжасушалы емес ҰЖЕӨО бар пациенттердің 1 %-дан азында, СБмО бар пациенттерде 1,3%-ға дейін, мБЖО барларда және аналық бездердің обыры бар, бірінші желілі ем қабылдаған пациенттерде 2 %-ға дейінгі, және мКРО бар пациенттерде 2,7 %-ға дейінгі жиілікте (асқазан-ішек жолының фистулалары дамыған жағдайлар мен абсцестер қоса алынды) болғаны хабарланды. Клиникалық зерттеулерде жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын және метастаздық обыры бар пациенттерде АІЖ тесілулері 3,2 % жағдайда кездескен (сондай-ақ барлық пациент әйелдерде анамнезінде кіші жамбас аймағында сәулемен емдеу болған). Келтіріліп отырған жағымсыз әсерлері типі мен ауырлығына, құрсақ қуысында рентгенологиялық жолмен анықталатын, емдеусіз басылған бос ауаның жинақталуына байланысты, абдоминальді абсцесс дамуымен және өліммен аяқталатын жуан ішек тесілуіне дейін ауытқып отырды. Кейбір жағдайларда интраабдоминальді қабыну пайда болды, ол ойық жара ауруы, ісік некрозы, дивертикулит немесе химиотерапиямен астасқан колитке байланысты болды. АІЖ тесілулері күрделі тесілуі бар пациенттердің шамамен үштен бірінің өліміне себеп болды, бұл бевацизумабпен ем қабылдағандардың барлығының 0,2-1 %-ын құрайды.

Бевацизумабтың клиникалық зерттеулерінде асқазан-ішек жолы фистулаларының (барлық ауырлық дәрежелеріндегі) кездесу жиілігі метастаздық колоректальді обыры немесе аналық бездің обыры бар пациенттердің 2%-ына дейін құрады, алайда, сирек жағдайларда олардың басқа онкологиялық аурулары бар пациенттерде туындағаны хабарланды.

GOG-0240 зерттеуіндегі асқазан-ішек жолының фистулалары

GOG-240 клиникалық зерттеуінде жатыр мойнының персистирленетін қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде ішек-қынап жыланкөздерінің даму жиілігі бевацизумабты қабылдаған топта 8,3 %-ды, және бақылау тобында 0,9 %-ды құрады; пациент әйелдердің барлығында анамнезінде кіші жамбас аймағына сәулемен емдеу жүргізілген. Ішек-қынап жыланкөздерінің даму жиілігі бевацизумаб+ химиотерапияны қабылдаған, және бұрын сәулемен емделген жерде ісіктің қайталануы болған пациент әйелдер тобында 16,7 %, ал бұл кезде сәулеленген жерлерден тыс ісіктердің қайталануы бар пациент әйелдерде осыған ұқсас көрсеткіш – 3,6 % құрады. Аталған көрсеткіштер бақылау тобында сәйкесінше 1,1 % және 0,8 %. Кей жағдайларда ішек-қынап жыланкөздері бар пациенттерде стома сала отырып оперативтік араласуды қажет ететін ішек бітелісінің дамуы байқалуы мүмкін.

Басқа жерлерде орналасқан фистулалар

Бевацизумабты пайдалану фатальді реакцияларды қоса, фистулалар дамуының күрделі жағдайларымен астасып отырды.

GOG-240 клиникалық зерттеуінде жатыр мойнының қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде бевацизумабты қолдану аясында 1,8 % жағдайда және бақылау тобында - 1,4 % жағдайда басқа жерлерде орналасқан жыланкөздердің (қынаптық, қуықтағы) дамығаны байқалды.

Бевацизумабты түрлі көрсетілімдер бойынша қолданғанда, аса жиі болмаса да (≥1/1000, <1/100), асқазан-ішек жолымен байланыссыз фистулалар (мысалы, бронхплевралық және билиарлық фистулалар) туралы хабарламалар кездесті. Сонымен қатар тіркеуден кейінгі кезеңдегі фистулалар туралы хабарламалар болды.

Фистулалар дамуы бевацизумабты қабылдай бастаған бір аптадан бастап 1 жылдан аса уақытқа дейінгі емдеу курсының түрлі кезеңдерінде, ең жиі - емделудің алғашқы 6 айында тіркелді.

Жаралардың жазылуы

Бевацизумаб жаралардың жазылу үдерісіне жайсыз әсерін тигізетіндіктен, соңғы 28 күн ішінде ауқымды хирургиялық араласу жасалған пациенттер III фазадағы клиникалық зерттеулерге қатысудан шеттетілді. мКРО бойынша зерттеулерде бевацизумабты енгізуді бастаудан 28-60 күн бұрын операция жасалған пациенттерде жаралардың жазылу үдерісінде операциядан кейінгі қан кетулер немесе асқынулар қаупінің жоғарылауы байқалмаған. Егер пациентке операция сәтінде бевацизумаб енгізілсе, операциядан кейін алғашқы 60 күнде дамитын операциядан кейінгі қан кетулер немесе жараның жазылудағы асқынулар жиілігінің жоғарылауы байқалды. Жиілігі 10 % (4/40) және 20 % (3/15) аралығында ауытқып отырды.

Анастомоздардың түзілуінің нашарлауын қоса, жаралардың жазылуының күрделі асқынулары туралы хабарламалар болды, олардың кейбіреулері өлімге соқтырған.

Жергілікті жайылған және СБмО кезінде жаралардың жазылуының 3-5 дәрежедегі асқынулары бевацизумабты қабылдаған 1,1 % пациент әйелде және (NCI-CTCAE v. 3) бақылау тобындағы 0,9 % пациент әйелде байқалды.

Клиникалық зерттеулерде аналық бездердің обыры бар пациент әйелдерде жаралар жазылуының 3-5 дәрежедегі (NCI-CTCAE v. 3) бұзылулары бевацизумабты тағайындағанда 1,2 % және бақылау тобында - 0,1 % жағдайда кездескен.

Гипертензия

Клиникалық зерттеулерде (JO25567-ден басқа) бевацизумабтың көмегімен емделген пациенттерде гипертензия жиілігінің (барлық дәрежелері) 42,1 % дейін, ал салыстыру тобында 14 % дейін ұлғаюы байқалды. 3 және 4 дәрежедегі гипертензия (ішуге арналған гипертензияға қарсы дәрілер тағайындауды талап еткен) бевацизумабты қабылдаған пациенттерде 0,4-17,9 % жиілікте кездесті. 4 дәрежедегі гипертензия (гипертониялық криз) салыстыру тобындағы 0,2 % пациентпен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған 1,0 % пациентте байқалды.

JO25567 зерттеуінде барлық дәрежелердегі гипертензия бевацизумабты ЭӨФР белсендіргіш мутацияларымен жалпақжасушалы емес ҰЖЕӨО бірінші желілі емі ретінде эрлотинибпен біріктіріп қабылдаған 77,3% пациентте, және тек эрлотинибті қабылдаған 14,3% пациентте байқалды. 3 дәрежедегі гипертензия бевацизумабты эрлотинибпен біріктіріп қабылдаған 60,0% пациентте, және тек эрлотинибті қабылдаған 11,7% пациентте байқалған. 4 немесе 5 дәрежедегі гипертензиялар байқалмаған.

Гипертензия әдетте ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері, диуретиктер, кальций өзекшелерінің блокаторлары тобындағы дәрілік препараттармен жақсы бақыланды. Ол сирек жағдайда ауруханаға жатқызуға немесе бевацизумабты тоқтатуға себеп болды.

Гипертензиялық энцефалопатия өте сирек хабарланды, жағдайлардың кейбіреулері өлімге ұшыратты.

Бевацизумабпен астасқан гипертензияның туындау қаупі пациенттердің бастапқы сипаттамаларымен, бұрыннан бар аурулармен немесе қатарлас емдеумен өзара байланысы болмаған.

Бевацизумабпен емделген науқастарда ҚАЭС сәйкес келетін симптомдар кешенінің дамуы жөнінде сирек хабарламалар бар. Осы сирек неврологиялық бұзылыс мынадай симптомдармен көрініс береді: ұстамалар, бас ауыру, сана өзгерісі, көру бұзылыстары немесе гипертензиямен қатар жүретін немесе жүрмейтін кортикальді соқырлық. ҚАЭС клиникалық белгілері спецификалық емес және бұл жағдай аспаптық зерттеу әдістерімен, дұрысы МРТ арқылы растауды қажет етеді.

ҚАЭС белгілері бар пациенттерде бевацизумабты тоқтатумен қатар, аталған симптомдарын барынша ертерек емдеу және гипертензияны бақылау қажет (егер жағдай бақыланбайтын артериялық гипертензиямен қатар жүрсе). Бұл жағдай бевацизумабпен емдеуді тоқтату аясында барынша жылдам басылады, алайда кейбір пациенттерде қалдықтық неврологиялық құбылыстар болуы мүмкін. ҚАЭС бар пациенттерде бевацизумабпен емдеуді қайта бастау қауіпсіздігі зерттелген жоқ. Клиникалық зерттеулерде ҚАЭС дамыған 8 жағдай байқалды, олардың 2-еуі МРТ мәліметтері арқылы расталған жоқ.

Протеинурия

Клиникалық зерттеулерде бевацизумабты қабылдаған пациенттерде жиілігі 0,7%-дан 54,7%-ға дейін болатын протеинурия жөнінде хабарланды. Ол ауырлығы бойынша клиникалық симптомсыз, транзиторлы түрлерден, іздік протеинуриядан ауырлығы бойынша басым көпшілігі 1 дәрежедегі нефроздық синдромға дейін ауытқумен болған. 3 дәрежедегі протеинурия емделген 8,1 % пациентте білінді. 4 дәрежедегі протеинурия (нефротикалық синдром) 1,4 % пациентте байқалды. Бевацизумабпен емдеу басталғанша және емделу барысында несепті талдау көмегімен протеинурияға мониторинг жасау ұсынылған. Клиникалық зерттеулердің көпшілігінде несептегі ақуыздың тәулігіне 2 г-ден көп деңгейі осы деңгейдің тәулігіне 2 г-ден төмен азайғанша бевацизумабпен емдеуді тоқтата тұруға себеп болды.

Клиникалық зерттеулерде бүкіл көрсеткіштері бойынша Ұлттық обыр институтының жалпы уыттылық критерийлері бойынша 3 және 5 дәрежедегі қан кетудің жалпы жиілігі бевацизумабты қабылдаған барлық пациенттердің 0,4-6,9 %-да және бақылау топтарының 4,5 %-да байқалды. GOG-240 клиникалық зерттеуінде жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде 3-5 дәрежедегі қан кетулердің даму жиілігі тек паклитакселмен және топотеканмен емдеу кезіндегі 4,6 %-бен салыстырғанда, бевацизумабпен паклитаксел және топотеканды біріктіріп емдеу кезінде 8,3 %-ды құрады.

Клиникалық зерттеулерде байқалған қан кетулер көбінесе ісік түйінінен (төменнен қараңыз), сондай-ақ елеусіз тері-шырыш қанталаулары болды.

Ісікпен астасқан қан кетулер

Өкпеден ауқымды қан кетулер/қан түкіру, ең алдымен, ҰЖЕӨО бар пациенттерге жүргізілген зерттеулерде байқалды. Болуы мүмкін қауіп факторларына ісіктің жалпақжасушалы типі, ревматизмге қарсы /қабынуға қарсы дәрілермен емдеу, антикоагулянттармен емдеу, осының алдындағы ісікке қарсы сәулелік ем, бевацизумабпен емдеу, атеросклероздың болуы, ісіктің орталықтық орналасуы, емдеуге дейінгі немесе емдеу кезіндегі ісік кавитациясы жатады. Статистикалық тұрғыдан қан кету қаупімен елеулі өзара байланыстылығы бар факторлар бевацизумабты тағайындау және ісіктің жалпақжасушалы типі болып табылады.

Обырдың жалпақжасушалы нұсқасы расталған немесе жалпақжасушалы түрінің басымдығымен аралас жасушалық типімен ҰЖЕӨО бар пациенттер келесі III фазадағы зерттеулерден шығарылып тасталды, ал ісік гистотипі белгісіз пациенттер зерттеуге кірістірілді. Ісігінің гистологиялық құрылымы көбінесе жалпақжасушалы пациенттерді қоспағанда, ҰЖЕӨО бар пациенттерде барлық ауырлық дәрежесіндегі қан кетулер бевацизумабты химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған топта 9,3 %-ға дейінгі жиілікпен, және тек химиотерапияны қабылдаған топта – 5 %-ға дейінгі жиілікпен байқалды. Ауырлық дәрежесі 3-5 дәрежедегі қан кетулер/қан түкіру бевацизумабты химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған топта 2,3 % жиілікпен, және тек химиотерапияны қабылдаған топта – 1 %-дан аз жиілікпен байқалды.

Өкпеден ауқымды қан кетулер /қан түкіру кенеттен басталып кетуі мүмкін, ауқымды қан кету жағдайларының үштен екісіне дейінгісі өліммен аяқталды.

Тік ішектен қан кету мен меленаны қоса, асқазан-ішектен қан кетулер мКРО бар науқастарда дамыды және ісікпен астасқан деп бағаланды.

Ісікпен астасқан қан кетулер, ісіктердің мида метастаздары бар пациенттерде орталық жүйке жүйесіндегі (ОЖЖ) қан кетулерді қоса, басқа типтері мен орналасулары кезінде де сирек байқалды.

Рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде ОЖЖ-да емделмеген метастаздары бар пациенттерде ОЖЖ-дағы қан кетулердің даму жиілігі бағаланған жоқ. 13 зерттеудің ретроспективтік талдау мәліметтері бойынша, бақылау тобындағы 96 пациенттегі 1 жағдаймен (5 дәрежедегі) (1 %) салыстырғанда, бевацизумабпен емдеу кезінде 91 пациенттің 3-еуінде (3,3 %) ОЖЖ метастаздарында қан кету байқалды (барлық жағдайлардың ауырлығы 4 дәрежедегі). Бұрын ОЖЖ-да метастаздық үдеріске қатысты ем қабылдаған пациенттерге жүргізілген екі зерттеуде (800-ге жуық пациент) бевацизумабты қабылдаған 83 пациенттің арасынан 1 қан кету жағдайы (2 дәрежедегі) тіркелді.

Барлық клиникалық зерттеулерде, тері қанталаулары және шырышты қабықтардан қан кетулер бевацизумабты қабылдаған пациенттерде 50 %-ға дейінгі жиілікпен байқалды. Олардың ішінен анағұрлым жиі кездескені 1 дәрежедегі мұрыннан қан кету болды, оның ұзақтығы 5 минуттан аз болды, дәрі-дәрмекпен емдеусіз тыйылды және бевацизумабты енгізу режимін өзгертуді қажет еткен жоқ.

Елеусіз гингивальді немесе қынаптық қан кетулер жағдайлары туралы сирек хабарламалар бар.

Артериялық тромбоэмболияның даму жиілігінің артуы бевацизумабты түрлі көрсетілімдер бойынша қабылдаған пациенттерде байқалды, оларға цереброваскулярлық оқиғалар, миокард инфарктісі, транзиторлық ишемиялық шабуылдар және басқа артериялық тромбоэмболиялар кіреді.

Клиникалық зерттеулерде артериялық тромбоэмболияның жалпы жиілігі бевацизумабты ем құрамында қабылдаған топтарда 3,8 %-ға дейін және химиотерапия қабылдаған бақылау топтарында 2,1%-ға жетті. Өлімге соқтырған жағдайлар стандартты химиотерапияны қабылдағандар арасындағы 0,5 %-бен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған науқастар арасында 0,8 % жиілікпен тіркелді. Цереброваскулярлық инциденттер (транзиторлық ишемиялық шабуылды қоса), бевацизумабты химиотерапиямен бірге қабылдаған науқастарда 2,7 %, және стандартты химиотерапияны қабылдаған науқастарда - 0,5 % жиілікпен байқалған. Миокард инфарктісі бевацизумабтың көмегімен емделген 1,4 % пациентте, және тек химиотерапиямен емделген 0,7 % пациентте дамыған.

Веналық тромбоэмболиялар жиілігі клиникалық зерттеулерде бевацизумабты және тек химиялық ем алған топтарда бірдей болды. Веналық тромбоэмболиялар терең веналар тромбозымен, өкпе артериясы эмболиясымен және тромбофлебиттермен көрініс берді.

Барлық клиникалық зерттеулер қорытындысы бойынша веналық тромбоэмболия жағдайларының жиынтық жиілігі, бақылау топтарындағы 3,2 % - 15,6 %-бен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған топтарда 2,8 %-дан 17,3 %-ға дейін ауытқып отырды. 3-5 дәрежедегі веналық тромбоэмболиялар (NCI-CTCAE) тек химиотерапия қабылдаған пациенттердегі (жатыр мойнының обырын қоспағанда, барлық жерлерде орналасқан ісіктер кезінде) 4,9 %-бен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған пациенттерде 7,8 жиілікпен байқалды. Жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациенттерде (GOG-0240 зерттеуі) 3-5 дәрежедегі (NCI-CTCAE) веналық тромбоэмболиялар паклитакселді цисплатинмен қабылдаған пациенттердегі 7 %-бен салыстырғанда, бевацизумабты паклитакселмен және цисплатинмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде 15,6 %-ға дейінгі жиілікпен байқалған.

Тек химиялық емді қабылдағандармен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған пациенттерде веналық тромбоэмболияның қайталану жоғарырақ қаупі бар.

Бевацизумабпен жүргізілген клиникалық зерттеулерде ІЖЖ ісіктердің әртүрлі орналасуымен науқастарда дамыды, бірақ көбінесе СБмО тұсында білінді. III фазадағы 4 зерттеулерде (AVF2119g, Е2100, ВО17707, AVF3694g) СБмО бар науқастардың бевацизумабты қабылдаған тобында, бақылау тобымен салыстырғанда, ауырлығы 3-5 дәрежедегі іркілісті жүрек жеткіліксіздігі жиілігінің жоғарылауы білінді: тиісінше, 3,5 % және 0,9 % дейін. AVF3693g зерттеуіндегі, антрациклиндерді бевацизумабпен бірге қабылдаған пациенттерде ауырлығы 3 және одан жоғары дәрежедегі ІЖЖ кездесу жиілігі бевацизумаб топтары мен бақылау тобында мСБО басқа зерттеулеріндегі осындаймен ұқсас болды: антрациклиндер + бевацизумабты қабылдаған топта 2,9%, және антрациклиндер + плацебо қабылдаған топта 0%. Сонымен қатар, AVF3693g зерттеуінде ауырлығы кез келген дәрежедегі ІЖЖ кездесу жиілігі антрациклиндер + бевацизумабты қабылдаған топтағыға (6,2%), және антрациклиндер + плацебо қабылдаған топтағыға (6,0%) ұқсас болды.

мСБО бар, ІЖЖ бевацизумабты қолдану аясында дамыған пациенттердің көпшілігінде тиісті дәрі-дәрмекпен емделуден соң симптоматиканың және/немесе сол жақ қарынша функциясының жақсаруы көрінді.

II-IV дәрежедегі ІЖЖ бұрыннан бар пациенттер (NYHA жіктеуі бойынша) көптеген клиникалық зерттеулерден шеттетілді, сондықтан осы топта бевацизумабпен емдеу аясында ІЖЖ даму қаупін бағалауға қатысты деректер жоқ.

Антрациклиндерді алдын ала тағайындау және/немесе кеуде қуысы аумағын алдын ала сәулемен емдеу ІЖЖ қаупін тудыруы мүмкін фактор ретінде қарастырылады.

ІЖЖ даму жиілігінің артуы клиникалық зерттеуде диффуздық B-іріжасушалы лимфомасы бар, бевацизумабты доксорубицинмен 300 мг/м2 асатын жинақталатын дозада қабылдаған пациенттерде байқалды. Бұл зерттеуде R-CHOP режимі (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) R-CHOP+ бевацизумаб режимімен салыстырылды. Және ІЖЖ даму жиілігі екі топта да доксорубицинді тағайындау кезінде бұрын байқалған жиілікпен салыстырғанда жоғары болса да, ІЖЖ жиілігі R-CHOP+ бевацизумабты қабылдаған пациенттерде көбірек болды.

Доксорубицинді 300 мг/м2 асатын жинақталатын дозада бевацизумабпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде мұқият клиникалық қадағалау мен сәйкесінше кардиологиялық тексерулер қажет.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары, инфузиялық реакциялар

Кейбір зерттеулерде анафилаксиялық және анафилактоидтық реакциялардың даму жиілігі химиялық еммен біріктірілген бевацизумабты қабылдаған пациенттерде тек химиялық ем алған пациенттердегі ұқсас көрсеткіштен жоғары болды және 5 %-ға жуық құрады.

Инфекциялық асқынулар

Жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде 3-5 дәрежедегі (GOG-0240 зерттеуі) инфекциялық асқынулар паклитакселді топотеканмен қабылдаған топтағы 13 %-бен салыстырғанда, бевацизумабты паклитакселмен және топотеканмен біріктіріп қабылдаған топтың 24 %-ында байқалды.

Аналық бездер функциясының жеткіліксіздігі

Бевацизумабтың тоқ ішектің обыры бар пациенттерді адъюванттық әдіспен емдеу үшін қолданылуы зерттелген NSABP C-08 зерттеуінде, менопауза алдындағы кезеңдегі 295 пациент әйелде аналық бездер функциясы жеткіліксіздігінің (3 ай бойы және одан ұзақ болатын аменорея ретінде анықталатын, ФСГ деңгейі 30 мХБ/мл кем емес, адамның β-ХГ бойынша жүктілікке жасалған тест нәтижесі теріс) жаңа жағдайларының даму жиілігі бағаланды. Аналық бездер функциясы жеткіліксіздігінің жаңа жағдайлары плацебо тағайындалғандағыға қарағанда жиірек байқалды: mFOLFOX + бевацизумаб тобында 39 % жағдай және mFOLFOX тобында 2,6 % жағдай. Бевацизумабты тағайындауды тоқтатқаннан кейін әйелдердің 86,2 %-ында аналық бездер функциясының қалпына келуі байқалды. Бевацизумабтың фертильділікке кейін білінетін әсері анықталған жоқ.

Зертханалық ауытқулар

Нейтрофилдер мен лейкоциттер санының азаюы және несепте ақуыздың болуы бевацизумабты тағайындаумен байланысты болуы мүмкін. Барлық клиникалық зерттеулерде бевацизумабты қабылдаған пациенттерде бақылау тобымен салыстырғанда, зертханалық көрсеткіштердің 3 және 4 ауырлық дәрежесіндегі келесі ауытқулары: гипергликемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, халықаралық қалыптастырылған қатынастың (ХҚҚ) жоғарылауы жиілігінің кемінде 2%-ға жоғарылағаны байқалды.

Клиникалық зерттеулерде, сарысу креатинині деңгейлерінің протеинурия аясында да, онсыз да транзиторлық жоғарылаулары (бастапқы мәнімен салыстырғанда 1,5-тен 1,9 есеге дейін), бевацизумабты қолданумен астасқаны көрсетілді. Креатинин деңгейінің байқалған жоғарылауы бевацизумабты қабылдаған пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігінің клиникалық манифестациясы жиілігінің артуымен байланысты болған жоқ.

Рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде жастың 65-тен асуы, цереброваскулярлық тромбоэмболияны, транзиторлы ишемиялық шабуылды және миокард инфарктісін қоса, артериялық тромбоэмболиялардың даму қаупінің артуымен қатар жүреді. Пациенттердің осы тобында, 65 жасқа толмаған топпен салыстырғанда, жиілігі жоғары басқа да қолайсыз реакциялар байқалды: 3-4 дәрежедегі лейкопения және тромбоцитопения, нейтропенияның барлық дәрежелері, диарея, жүрек айну, бас ауыруы және қажу. Зерттеулердің бірінде бевацизумабты қолдану аясында ауырлығы 3 және одан ауыр дәрежедегі гипертензияның даму жиілігі, 65 жастан кіші пациенттерге қарағанда, егде жастағы пациенттерде 2 есе жоғары болды. Бевацизумабты қолдану аясында аналық бездердің платина препараттарына төзімді қайталанатын обыры бар пациент әйелдерде алопеция, мукозиттер, шеткері сенсорлық нейропатия, протеинурия мен гипертензия 65 жастан кіші пациенттерге қарағанда, егде жастағы пациенттерде кемінде 5 %-ға жиі байқалды.

Бевацизумабты қабылдаған, жасы 65-тен асқан пациенттер тобында, жасы 65-тен кіші пациенттермен салыстырғанда, асқазан-ішектің тесілуі, жара жазылуының асқынулары, ІЖЖ және қан кету сияқты басқа да қолайсыз реакциялар жиілігінің артуы болмаған.

18 жасқа толмаған пациенттер

Бевацизумабты 18 жасқа толмаған пациенттерде пайдаланудың қауіпсіздігі анықталмаған.

Зерттеу аясында бевацизумаб алғаш анықталған, қатерлілік дәрежесі жоғары супратенториальді, инфратенториальді, церебеллярлық немесе педункулярлық глиомасы бар балаларда темозоломидті қатарлас және адъюванттық тағайындаумен жүретін операциядан кейінгі радиотерапияға қосылған BO25041 зерттеуінде, қауіпсіздік бейіні бевацизумабты қабылдап жүрген, басқа нозологиялары бар ересек пациенттерде байқалған осындаймен салыстырымды болды.

Зерттеу аясында бевацизумаб рабдомиосаркомасы және жұмсақ тіндердің басқа саркомалары бар балаларға стандартты еммен бірге тағайындалған BO20924 зерттеуінде, қауіпсіздік бейіні бевацизумабты қабылдап жүрген ересек пациенттерде байқалған осындайға ұқсас болды.

Бевацизумабты 18 жасқа толмаған пациенттерде қолдану мақұлданған жоқ. Әдебиеттер мәліметтері бойынша 18 жасқа толмаған пациенттерде бевацизумабты қолдану аясында мандибулярлық емес остеонекроз жағдайы байқалған.

Тіркеуден кейінгі кезеңде байқалатын жағымсыз реакциялар:

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

 дисфония

Сирек (≥1/10,000 - <1/1,000):

• некроздаушы фасциит (жаралар жазылуының асқынулары, АІЖ тесілуінің, немесе фистулалар түзілуінің аясында)

• қайтымды артқы энцефалопатия синдромы

Өте сирек (<1/10,000):

• гипертензиялық энцефалопатия

Жиілігі анықталмаған:

• төмендегі көріністермен жүретін аса жоғары сезімталдық реакциялары және инфузиялық реакциялар: ентігу/тыныстың тарылуы, қан тебулер/ ысынулар/ терінің қызаруы, гипотензия немесе гипертензия, қанның оттегімен сатурациясының төмендеуі, кеуденің ауыруы, діріл және жүрек айнуы/құсу,

• ренальді тромбоздық микроангиопатия, ол сунитинибпен бір мезгілде немесе онсыз қолдану аясындағы протеинуриямен білінуі мүмкін

• мұрын қалқасының тесілуі, өкпе гипертензиясы

• асқазан-ішек жолының түрлі бөліктерінің ойық жарасы

• өт қалтасының тесілуі

• астыңғы жақсүйек остеонекрозы (көп жағдайларда, бастапқыда аталған аурудың даму қаупі жоғары болған пациенттерде, әсіресе инфузиялық бисфосфонаттарды қолдану аясында және/немесе инвазивтік стоматологиялық емшаралар аясында)

• мандибулярлық емес остеонекроз (18 жасқа толмаған пациенттерде)

• бевацизумабты монотерапияда немесе эмбриоуытты дәрілермен біріктіріп қабылдаған пациент әйелдерде шарана дамуының бұзылу жағдайлары.

• бевацизумабқа немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

• қытай атжалманының аналық без жасушалары негізіндегі препараттарға немесе адамның рекомбинантты немесе гуманизацияланған басқа да антиденелеріне жоғары сезімталдық

• жүктілік, лактация кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балаларға (тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген)

Ісікке қарсы препараттардың бевацизумаб фармакокинетикасына әсері

Химиотерапиямен бірге қолданғанда бевацизумаб фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан елеулі ықпалы тіркелген жоқ. Монотерапияны қабылдаған пациенттер мен бевацизумабты интерферон альфа-2а, эрлотиниб немесе химиотерапиялық препараттарымен (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин немесе цисплатин/гемцитабин) біріктіріп қабылдаған пациенттерде бевацизумаб клиренсінің статистикалық немесе клиникалық тұрғыдан елеулі айырмашылықтары анықталған жоқ.

Бевацизумабтың ісікке қарсы басқа препараттардың фармакокинетикасына әсері

Бевацизумабтың қатарлас препараттар: интерферон альфа-2а, эрлотиниб (және оның белсенді метаболиті OSI-240); немесе химиотерапиялық препараттардың: иринотекан (және оның белсенді метаболиті SN38), капецитабин, оксалиплатин (платинаның бос және жалпы деңгейі бойынша анықталған) және цисплатин фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан елеулі әсері тіркелген жоқ. Бевацизумабтың гемцитабин фармакокинетикасына әсері туралы нақты деректер жоқ.

Бевацизумаб пен сунитинибтің біріктірілімі

Бевацизумабты (2 аптада бір рет 10 мг/кг) сунитинибпен (күн сайын 50 мг) біріктіріп қолданғанда 2 клиникалық зерттеуде метастаздық бүйрек жасушасы обыры бар 19 пациенттің 7-еуінде микроангиопатиялық гемолиздік анемия (МАГА) дамыған жағдайлар тіркелген.

МАГА гемолиздік анемиялардың қосалқы тобына жатады, ол эритроциттер фрагментациясымен, анемиямен және тромбоцитопениямен көрініс беруі мүмкін. Кейбір пациенттерде қосымша, артериялық гипертензия (гипертониялық кризді қоса), креатинин концентрациясының жоғарылауы, неврологиялық бұзылулар байқалады. Бұл симптомдар бевацизумабпен және сунитинибпен емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды болды.

Платина препараттары немесе таксандар негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімі

Ауыр нейтропенияның, фебрильді нейтропенияның немесе ауыр нейтропениямен немесе онсыз жүретін (өлімге соқтырған жағдайларды қоса) инфекциялардың даму жиілігінің артуы негізінен, ҰЖЕӨО және мСБО емдеу үшін таксандар немесе платина препараттары негізіндегі химиотерапияны қабылдаған пациенттерде байқалған.

Сәулемен емдеу

Бевацизумабтың сәулемен емдеумен біріктірілгендегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Адамдағы ЭӨФР-ға спецификалық моноклональді антиденелердің құрамында бевацизумаб бар химиотерапиялық режимдермен біріктірілімі

Дәрілермен өзара әрекеттесулеріне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. ЭӨФР-ға моноклональді антиденелерді мКРО емдеу үшін, құрамында бевацизумаб бар химиотерапиялық режимдермен біріктіріп қолданбаған дұрыс. мКРО бар пациенттердегі III фазадағы рандомизацияланған зерттеулердің (PACCE және CAIRO-23) нәтижелерінен ЭӨФР-ға моноклональді антиденелерді (панитумумаб және цетуксимаб) бевацизумабпен және химиотерапиямен біріктіріп қолдану аурудың үдеуінсіз тірі қалу және/немесе жалпы тірі қалу көрсеткіштерінің төмендеуімен және тек бевацизумаб пен химиотерапияны қолданумен салыстырғанда, уыттылығының артуымен астасады деп жорамалданады.

Науқастың медициналық құжаттамасында препараттың саудалық атауы мен серия нөмірін көрсету керек. Препаратты қандай-да бір басқа биологиялық дәрілік препаратқа алмастыруды емдеуші дәрігермен келісу керек.

Асқазан-ішек жолының тесілуі және фистулалар

Пациенттерде бевацизумабпен емдегенде асқазан-ішек жолы мен өт қалтасы тесілуінің даму қаупі жоғары болады. Құрсақішілік қабыну мКРО бар науқастарда асқазан немесе ішек тесілуінің қауіп факторы болуы мүмкін, сондықтан ондай пациенттерді бевацизумабпен емдеуде сақтық таныту қажет. Бұрын қабылданған сәулемен емдеу курстары жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациенттерде (жатыр мойнының обыры бар, АІЖ тесілулері дамыған, анамнезінде сәулемен емдеу болған барлық пациенттерде) АІЖ тесілулері дамуының қауіп факторы болып табылады. Тесілу дамыған жағдайда бевацизумабпен емдеуді тоқтату керек.

Гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздердің түзілуі

Бевацизумабты қабылдаған, жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациенттерде гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздердің даму қаупінің жоғарылағаны байқалды. Бұрын қабылданған сәулемен емдеу курстары жатыр мойнының обыры бар пациенттерде (жатыр мойнының обыры бар, гастроинтестинальді- қынаптық жыланкөздер дамыған, анамнезінде сәулемен емдеу болған барлық пациенттерде) гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздер дамуының қауіп факторы болып табылады. Сәуленің әсеріне ұшыраған аймақтағы ісіктің қайталануы да гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздер дамуының маңызды қауіп факторы болып табылады.

Жыланкөздердің басқа түрлерінің түзілуі

Бевацизумабпен емделу кезінде пациенттерде жыланкөздердің даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Трахео-эзофагеальді жыланкөз немесе кез келген жерде орналасқан ауырлығы 4 дәрежедегі жыланкөз туындаған жағдайда, Авегра® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Бевацизумабты басқа жерлерде орналасқан жыланкөздері бар пациенттерде пайдалануды жалғастыру жөніндегі деректер шектеулі. АІЖ-ге өтпеген, ішкі жыланкөз туындаған жағдайда, Авегра® препаратын тоқтату жөніндегі мәселені қарастыру керек.

Жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар

Бевацизумаб анастомоздар түзілуінің нашарлауын, соның ішінде өлім жағдайларын қоса, жаралардың жазылуына теріс ықпал етуі мүмкін. Бевацизумабпен емдеуді хирургиялық араласудан кейін 28 күн өткен соң барып немесе хирургиялық жара толық жазылғаннан кейін бастау керек. Жараның жазылуымен байланысты асқынулар дамығанда бевацизумабпен емдеуді жара толық жазылғанша уақытша тоқтата тұру керек. Факультативтік хирургиялық араласу жасалған жағдайда да бевацизумабты қабылдауды уақытша тоқтату қажет.

Бевацизумабпен емделген пациенттерде некроздаушы фасцииттің (оның ішінде өліммен аяқталған) сирек жағдайлары тіркелген. Әдетте, бұл құбылыс жара жазылуының нашарлауы, асқазан-ішек жолының тесілуі немесе фистулалар түзілу аясында дамыған. Некроздаушы фасциит анықталған жағдайда, Авегра® препаратын тоқтату және дереу тиісті ем жүргізуді бастау керек.

Гипертензия

Бевацизумабты қабылдаған пациенттерде артериялық гипертензияның пайда болу жиілігінің жоғарылауы байқалды. Қауіпсіздігіне қатысты клиникалық деректер артериялық гипертензияның жиілігі бевацизумаб дозасына байланысты деп жорамалдауға мүмкіндік береді. Бұрыннан артериялық гипертензиясы, сырқаты бар адамдарда бевацизумабпен емдеуді бастағанға дейін талапқа сай емін таңдау керек. Артериялық гипертензиясы бақыланбайтын пациенттерде емдеуді бастаған сәтте бевацизумабтың ықпал етуі жөнінде ақпарат жоқ. Мұндай пациенттерге Авегра® препаратын тағайындалғанда сақтық танытып, АҚ-ды ұдайы бақылап отыру қажет.

Көп жағдайларда гипертензия нақты бір пациент үшін қолайлы гипертензияға қарсы стандартты емді пайдаланғанда талапқа сай бақыланады. Диуретиктерді цисплатин негізіндегі химиялық емді қабылдап жүрген пациенттерде АҚ бақылауға алу үшін пайдалану ұсынылмайды. Егер АҚ дәрі-дәрмектік әдістердің көмегімен бақылауға алу мүмкін болмаса және/немесе гипертониялық криз немесе гипертониялық энцефалопатия дамыса, Авегра® препаратын қабылдауды тоқтату қажет.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)

Бевацизумабпен емделген науқастарда ҚАЭС-қа сәйкес келетін симптомды кешеннің дамуы жөнінде хабарламалар бар. Осы сирек неврологиялық бұзылыс мынадай симптомдармен көрініс береді: ұстамалар, бас ауыру, сананың өзгерісі, көру бұзылыстары немесе гипертензиямен қатар жүретін немесе жүрмейтін кортикальді соқырлық. ҚАЭС диагнозын растау миды көзбен шолатын зерттеу жүргізілуін талап етеді. ҚАЭС белгілері бар пациенттерде Авегра® препаратын енгізуді тоқтатып, гипертензияға қарсы ем қамтылатын симптоматикалық емдеу жүргізу ұсынылады. ҚАЭС өткерген пациенттерде бевацизумабпен емдеуді жаңғырту қауіпсіздігі белгісіз.

Протеинурия

Протеинурияның даму қаупі анамнезінде артериялық гипертензиясы бар пациенттерде жоғары. Кез келген дәрежедегі протеинурия қаупі бевацизумабтың дозасына тәуелді деп шамалауға негіз бар.

Авегра® препаратымен емдеу басталғанға дейін және емдеу кезінде протеинурияға қатысты несеп талдауын жүргізу ұсынылады. 4 дәрежедегі протеинурия (нефроздық синдром) бевацизумабты қабылдаған 1,4% пациентте байқалған. Нефроздық синдром дамыған жағдайда, Авегра® препаратын тоқтату қажет.

Артериялық тромбоэмболия

Клиникалық зерттеулерде ишемиялық инсультті, транзиторлық ишемиялық шабуылды және миокард инфарктісін қоса, артериялық тромбоэмболияның жиілігі, тек химиотерапияны қабылдаған топпен салыстырғанда, бевацизумабты химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған пациенттер тобында жоғары болды.

65 жастан асқан, бевацизумабты химиотерапиямен біріктіріп қабылдап жүрген, немесе анамнезінде артериалық тромбоэмболияны бастан өткергендігі көрсетілген пациенттерде немесе қант диабеті жағдайында, емдеу кезінде артериялық тромбоэмболияның туындау қаупі жоғарылайды. Ондай пациенттерде Авегра® препаратымен емдеуді абайлап жүргізген жөн. Артериялық тромбоэмболиялық асқынулар дамығанда Авегра® препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Вена тромбоэмболиясы

Бевацизумабты қабылдап жүрген науқастарда, өкпе тромбоэмболиясын қоса, веналық тромбоэмболиялық асқынулардың даму қаупі жоғарылауы мүмкін.

Жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар, бевацизумабты паклитакселмен және цисплатинмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, веналық тромбоэмболиясының қаупі артуы мүмкін.

Өкпе тромбоэмболиясын қоса, науқастың өміріне қауіп төндіретін вена тромбоэмболиясы (4 дәрежедегі) дамыған жағдайда, Авегра® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Ауырлығы 3 дәрежедегі және одан төмен вена тромбоэмболиясы жағдайында пациенттер анағұрлым мұқият қадағалауды қажет етеді.

Қан кету

Бевацизумабты қабылдап жүрген пациенттерде, әсіресе, ісікпен байланысты қан кету қаупі жоғары болуы мүмкін. Егер емдеу кезінде ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі қан кету туындаса, Авегра® препаратын тоқтату керек.

ОЖЖ метастаздық зақымдануы бар, бевацизумабты қабылдап жүрген науқастарда миға қан құйылу қаупі клиникалық зерттеулер аясында бағаланған жоқ, өйткені бұл пациенттер оларға қатыстырылған жоқ.

Пациенттерде ОЖЖ қан кету белгілері мен симптомдарын қадағалау керек, және бассүйекішілік қан кету жағдайында Авегра® препаратын тоқтату қажет.

Туа біткен геморрагиялық диатезі, жүре пайда болған коагулопатиясы бар немесе бевацизумабпен тромбоэмболияға қатысты емдеуді бастар алдында антикоагулянттардың толық дозаларын қабылдаған пациенттерде бевацизумабтың қауіпсіздігі туралы деректер жоқ, өйткені, ондай пациенттер клиникалық зерттеулерге қатыстырылған жоқ. Сондықтан, ондай науқастарды емдеуді сақтықпен жүзеге асыру керек. Бевацизумабты енгізу аясында дамыған вена тромбоздарын емдеу үшін варфарин қолданылғанда күрделі қан кетулер (3 дәрежедегі және одан жоғары) жиілігінің жоғарылауы болмаған.

Өкпеден қан кету/қан түкіру

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар, бевацизумабты қабылдап жүрген пациенттерде өлімге ұшырататын күрделі қан кетулер қатері артуы мүмкін. Таяуда ғана өкпесінен қан кеткен (2,5 мл-ден көп қан) пациенттер Авегра® препаратын қабылдамауы тиіс.

Іркілісті жүрек жеткіліксіздігі

Клиникалық зерттеулерде ІЖЖ-мен байланысты қолайсыз құбылыстар туралы хабарланды. Симптомдары сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының симптомсыз төмендеуінен емдеуді немесе ауруханаға жатқызуды талап ететін клиникалық айқын ІЖЖ дейін ауытқыды. Авегра® препаратын жүректің ишемиялық ауруы сияқты клиникалық тұрғыдан айқын жүрек ауруы, немесе бұрыннан іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

ІЖЖ симптомдары дамыған пациенттердің көпшілігі СБмО-нан зардап шеккен және антрациклиндермен емделген, осының алдында кеуде қуысының сол жақ жартысына сәулемен ем қабылдаған немесе ІЖЖ-нің басқа да қауіп факторлары болған.

Анамнезінде антрациклиндермен ем қабылдаған және қабылдамаған пациенттер қатысқан AVF3694g зерттеуінде, тек антрациклиндерді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумабты антрациклиндермен біріктіріп емделген пациенттерде ІЖЖ даму жиілігінің артқаны білінген жоқ. 3 дәрежедегі және одан жоғары ІЖЖ даму жиілігі (NCI CTCAE) тек химиялық емді қабылдаған науқастармен салыстырғанда, бевацизумабты химиялық еммен біріктіріп қабылдаған пациенттерде біршама жиі байқалды. Бұл мәліметтер СБмО науқастардағы, пациенттері антрациклиндермен қатарлас ем қабылдамаған басқа клиникалық зерттеулердің мәліметтеріне сәйкес келеді.

Нейтропения және инфекциялар

Кейбір миелоуытты химиялық препараттармен біріктіріп бевацизумабпен ем қабылдаған пациенттерде, тек химиотерапия қабылдағандармен салыстырғанда, ауыр нейтропенияның, фебрильді нейтропенияның немесе ауыр нейтропениямен немесе онсыз жүретін инфекциялардың (өлімді жағдайларды қоса) даму қаупінің жоғарылауы болды. Көбінесе мұндай жағдайлар ҰЖЕӨО және СБмО емдеуде бевацизумабпен платина препараттарымен немесе таксандармен біріктіріп, немесе жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде паклитакселмен және топотеканмен біріктіріп емдеу аясында байқалған.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары /инфузиялық реакциялар

Бевацизумабты қабылдаған пациенттерде аса жоғары сезімталдық реакцияларының /инфузиялық реакциялардың даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Препараттың инфузиясы кезінде және одан кейін пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Реакция дамыған жағдайда инфузияны тоқтату және сәйкесінше ем жүргізу керек. Жүйелі түрде премедикация жүргізу нәтижелі болмаған.

Астыңғы жақсүйек остеонекрозы

Бевацизумабты қолдану аясындағы астыңғы жақсүйек остеонекрозы (АЖО) жағдайлары туралы хабарланды. Бұл жағдайлардың көпшілігі бұрын немесе бевацизумабпен бір мезгілде бисфосфонаттарды вена ішіне қабылдаған пациенттерде байқалған, бұл өз алдына астыңғы жақсүйек остеонекрозы дамуының қаупі болып табылады. Вена ішіне енгізуге арналған бисфосфонаттар мен бевацизумабты бір мезгілде немесе бірінен соң бірін сақтықпен қолдану керек.

Инвазивтік стоматологиялық емшаралар да астыңғы жақсүйек остеонекрозы дамуының қауіп факторы болып табылады. Емдеуді бастар алдында стоматологқа қаралу және ауыз қуысына санация жасау ұсынылады. Бұрын бисфосфонаттарды вена ішіне қабылдаған пациенттерде немесе сондай емдеу аясында инвазивтік стоматологиялық емшараларды жүргізу ұсынылмайды.

Көз ішіне қолданылуы

Авегра® препараты көз ішіне қолдануға арналмаған.

Көру мүшелері тарапынан болатын бұзылулар

Бевацизумабтың онкологиялық пациенттерді емдеуге арналған көзішілік инъекцияларын қабылдаған пациенттердегі күрделі офтальмологиялық бұзылу жағдайлары және олардың сериялар туралы хабарланды. Бұл реакцияларға инфекциялық эндофтальмит, көзішілік қабыну, инфекциялық емес эндофтальмит, увеит, шыны тәрізді дененің қабынуы, торқабықтың ажырауы, пигментті эпителийдің ажырауы, көзішілік қан қысымының жоғарылауы, шыны тәрізді денеге, торқабыққа және конъюнктива қабыққа қан құйылу сияқты көзішілік қан кетулер жатады.

Жағдайлардың бір бөлігі толық соқырлықты қоса, түрлі дәрежеде көрмей қалуға алып келді.

Көзішілік қолданудың жүйелі әсерлері

Қантамыр эндотелийінің айналымдағы өсу факторы концентрациясының төмендегені байқалды. Көз ішіне енгізген кезде қан құйылуылар мен артериялық тромбоэмболия да байқалған.

Аналық бездер функциясының бәсеңдеуі

Бевацизумаб фертильділікті бұзуы мүмкін, соған байланысты бала туатын жастағы әйелдерде Авегра® препаратымен емдеу басталғанға дейін фертильділікті сақтау шараларын талқылау керек.

Жүктілік

Бевацизумабтың клиникалық зерттеулерде жүкті әйелдерде пайдаланылғаны жөнінде мәліметтер жоқ. In vivo зерттеулер, препараттың ұрпақты болуға уыттылыққа ие екендігін, соның ішінде, даму ақауларын туғызатындығын көрсетті. IgG иммуноглобулиндердің плацента арқылы өтетіні белгілі және бевацизумаб шаранадағы ангиогенезді бәсеңдетеді деп жорамалданады, бұл шаранада күрделі бұзылулардың туындауына соқтыруы мүмкін. Тіркеуден кейінгі кезеңде басқа эмбриоуыттты химиялық препараттармен қатар бевацизумабты қабылдаған әйелдерде шарана аномалиялары жағдайлары сипатталды. Авегра® препаратын жүктілік кезінде қабылдауға болмайды. Бала туу жасындағы әйелдер емделу кезінде және одан кейін (6 айға дейін) тиімді контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс.

Лактация кезеңі

Бевацизумабтың адам организмінен сүтпен бөлініп шығатын-шықпайтындығы белгісіз. IgG иммуноглобулиндерінің емшек сүтімен бөлінетінін және бевацизумаб жаңа туған нәрестенің дамуы мен өсуіне зиян келтіруі мүмкіндігін ескерсек, әйелдер емделу кезінде бала емізуді тоқтатып, Авегра® препаратының соңғы дозасын енгізгеннен кейін кем дегенде 6 ай бойы сәбиін емізбеуі тиіс.

Балалар мен жасөспірімдер

Балалар мен жасөспірімдерде бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Бевацизумаб автомобиль және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе болар-болмас әсер етеді. Алайда бевацизумабпен емдеу аясында ұйқышылдық пен естен танулар байқалуы мүмкін. Егер пациенттер өздерінің көру немесе зейін қою қабілетін бұзатын немесе реакциясын төмендететін симптомдарды бастан өткерсе, оларға симптомдар тыйылғанша көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқармауға кеңес беріледі.

Сиптомдары: бевацизумабты ең жоғары 20 мг/кг дозада вена ішіне тағайындағанда бірнеше пациентте ауыр дәрежедегі бас сақинасы байқалды.

Артық дозаланған кезде жоғарыда аталған жағымсыз құбылыстар күшеюі мүмкін.

Емі: арнайы антидоты жоқ. Симптоматикалық емдеу.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 25 мг/мл.

0.5 мл, 4 мл немесе 16 мл препараттан I гидролитикалық класты түссіз шыныдан жасалып, резеңке тығындармен тығындалған, «flip-off» типті пластик қақпағы бар алюминий қалпақшалармен қаусырылған құтыларда. Әр құтыға өздігінен желімденетін заттаңба жабыстырылады.

1 құтыдан (0.5 мл препараттан) ПВХ үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

1 пішінді ұяшықты қаптамадан қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салады.

1 құтыдан (4 мл және 16 мл препараттан) қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салады.

Жарықтан қорғалған жерде, 2-°С ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші/Қаптаушы«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей Федерациясы.

Заңды мекенжайы: Ресей Федерациясы, 198515, Санкт-Петербор қ., Петродворцовый ауданы, Стрельна кенті, Связь к-сі, 34 үй, А литер.

Орналасқан мекенжайы: Ресей Федерациясы, 143422, Мәскеу облысы, Красногор ауданы, Петрово-Дальнее ауылы;

телефон: +7(495) 992-66-28; факс: +7(495)992-82-98; e-mail: biocad@biocad.ru

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей Федерациясы.

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«БИОКАД» ЖАҚ компаниясының өкілі

Қазақстан Республикасы, 050050, Алматы қ., Рысқұлов к-сі, 62-11. Тел.: 8(727) 397-31-51, электронды поштасы: biocad_QANC@biocad.ru, biocad@biocad.ru.

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

«БИОКАД» ЖАҚ компаниясының өкілі

Қазақстан Республикасы, 050050, Алматы қ., Рысқұлов к-сі, 62-11. Тел.: 8(727) 397-31-51, электронды поштасы: safety@biocad.ru, biocad@biocad.ru.